引言
2025年7月3日，注射用重組人凝血因子Ⅶa N01獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥品注冊證書》，批注用于凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物>5個Bethesda（BU）單位的成人及青少年（12歲以上）先天性血友病患者的出血治療。本品是國內(nèi)首個獲批上市的國產(chǎn)重組人凝血因子Ⅶa類生物制品，填補了國產(chǎn)空白，提升了中國抑制物陽性患者用藥可及性，為“玻璃人”筑起生命防線。
一、凝血障礙：被出血困擾的“玻璃人生”
“只是刷牙時牙齦稍微用力了些，血就止不住地流...”
“孩子玩耍時輕輕碰了下膝蓋，關(guān)節(jié)迅速腫成饅頭大小...”
在日常生活中，微小的劃傷對大多數(shù)人而言只是微不足道的小事，但對血友病患者來說，這樣的小傷口可能演變成危及生命的緊急狀況。這些“真實的困境”每天都在血友病患者和家庭中上演，血液中缺失的關(guān)鍵凝血因子，讓他們的生命時刻面臨“失守”的風(fēng)險。
血友病是一種罕見的X染色體連鎖隱性遺傳性出血性疾病，分為血友病A和血友病B，前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分別因相應(yīng)的凝血因子基因突變所致，其中血友病A患者比例占80%～85%[1]。血友病患者多幼年發(fā)病，以自發(fā)或輕度外傷后出血不止為主要特征，終身具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向。
根據(jù)凝血因子活性水平，血友病的嚴(yán)重程度分為[1]：
重型（因子活性 <1%）：身體可能自己就會出血（自發(fā)性出血），比如關(guān)節(jié)、肌肉突然就腫痛起來，風(fēng)險最高。
中型（因子活性 1%-5%）：平時可能還好，但遇到輕微的磕碰、劃傷，就容易出血不止。
輕型（因子活性 5%-40%）：平時出血風(fēng)險低，但在做手術(shù)、拔牙或者遇到嚴(yán)重外傷時，會比常人更容易出血。
對于血友病患者而言，出血是“�？汀�，尤其對重型患者，出血可發(fā)生全身各個部位，關(guān)節(jié)和肌肉部位的出血可能會導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)損傷變形變甚至殘疾，少數(shù)患者在受到撞擊或自發(fā)內(nèi)臟出血、顱內(nèi)出血可能會危及生命。
二、治療瓶頸：當(dāng)身體對藥物“舉起白旗”
血友病患者的治療原則是預(yù)防和控制出血，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是凝血因子替代療法——通過輸注外源性因子Ⅷ或Ⅸ來彌補先天不足。然而約20%-30%的重型A型患者和3%-5%的重型B型患者在長期接受替代治療后[2,3]，免疫系統(tǒng)會將輸入的外源性因子識別為“入侵者”，產(chǎn)生抑制物。
一旦產(chǎn)生抑制物，常規(guī)凝血因子制劑將會失效，患者出血風(fēng)險急劇升高，同時治療復(fù)雜性及費用也會成倍增長。
2024年，由北京血友之家罕見病關(guān)愛中心和天津大學(xué)藥學(xué)院醫(yī)藥政策與經(jīng)濟(jì)研究中心合作完成的《中國血友病患者治療模式與疾病負(fù)擔(dān)研究報告》[4]顯示：對比抑制物陰性思者，抑制物陽性患者平均年出血次數(shù)更多（36.29±58.56 次 vs.31.39±53.17 次)，年人均門診次數(shù)更高(11.43士 10.53次vs. 9.51±11.09次)，年人均直接醫(yī)療成本也更高(52.4±74.4萬元vs. 43.8±77.4萬元)，整體生命質(zhì)量更差。
當(dāng)常規(guī)凝血因子因抑制物失效時，作為一種“旁路止血”藥物，重組人凝血因子VIIa（rFVIIa）可繞過因子VIII/IX途徑，直接激活凝血因子X，為抑制物陽性患者提供止血保障。
三、重組人凝血因子Ⅶa：對抗抑制物的“特種部隊”
為什么重組人凝血因子Ⅶa能在替代治療失效時發(fā)揮作用？這要從人體凝血機制的精密設(shè)計說起。
凝血因子即血漿與組織中直接參與血液凝固的物質(zhì)，是參與身體止血過程的關(guān)鍵角色。在人體這套高度協(xié)調(diào)的凝血系統(tǒng)中，14種凝血因子如同多米諾骨牌，按特定順序依次激活。當(dāng)血管受損時，身體的止血過程就像一場環(huán)環(huán)相扣的接力賽[5]：
第一步（堵漏）：血小板會第一時間聚集起來形成臨時“塞子”，堵住血管破口；
第二步（加固）：這時候，凝血因子會像一串被推倒的多米諾骨牌，有序相繼激活啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)（這個過程啟動的方式有兩種，一種是從血管內(nèi)部啟動，另一種是從損傷組織處啟動）。
第三步（鞏固）：最終形成一張堅固的“纖維蛋白網(wǎng)”，像鋼筋一樣牢牢加固住血小板形成的塞子，以真正、持久地止血。
而血友病患者缺少的FⅧ或FⅨ，正是內(nèi)部啟動凝血路徑的重要成員。它們?nèi)毕�，使整個凝血“接力賽”就卡在這里，無法完成最后一步，“纖維蛋白網(wǎng)”織不起來，出血就難以停止。
而rFVIIa能繞過傳統(tǒng)凝血途徑，直接啟動“凝血共同途徑”，開辟止血新戰(zhàn)線[6]：
· rFVIIa作用于有TF（組織因子，即凝血因子Ⅲ）表達(dá)和活化血小板存在的血管損傷局部
· rFVIIa與TF結(jié)合形成TF/FVIIa復(fù)合物，啟動并放大正常凝血過程
· 藥理劑量下，rFVIIa在活化血小板表面直接激活FX，不依賴TF、FVIII和FIX，加速和加強“凝血酶爆發(fā)”
· “凝血酶爆發(fā)”形成穩(wěn)定的纖維蛋白止血凝塊，完成止血
不同于傳統(tǒng)因子替代治療，這種機制完全不依賴Ⅷ或Ⅸ因子，因此即使存在高滴度抑制物也能有效止血，使得 rFVIIa 成為抑制物陽性血友病患者的重要救援藥物。
世界血友病聯(lián)盟 (WFH) 及中國血友病治療指南建議[7-9]，對于高反應(yīng)性抑制物（≥ 5.0 BU）且伴有急性出血的患者，應(yīng)使用旁路制劑，如rFVIIa 或 aPCC治療（國內(nèi)暫無aPCC）；對于低反應(yīng)性抑制物（如果止血反應(yīng)不足），也建議使用旁路制劑。對于伴有高反應(yīng)性抑制物或?qū)?IX 因子嚴(yán)重過敏的血友病B患者，rFVIIa 是首選。
四、國產(chǎn)原創(chuàng)重組人凝血因子Ⅶa：血友病治療的新希望
近期，我國自主研發(fā)的注射用重組人凝血因子Ⅶa（TQG203）Ⅲ期臨床試驗達(dá)到主要研究終點（CTR20220560），該研究旨在評估TQG203在抑制物陽性的血友病A或B患者中的有效性和安全性。
在2025年歐洲血液學(xué)會年會（EHA）上，最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示[10]：本研究共入組60例受試者，年齡12-65歲，55例既往有明確的 FⅧ/FⅨ抑制物陽性史，入組受試者均至少使用過一次試驗藥物，其中53例受試者累計發(fā)生559次出血事件。對551次可評估的出血事件進(jìn)行分析，止血有效率為88.93%，8小時內(nèi)止血有效率達(dá)到78.89%，1-3次注射可控制大部分出血。這表明TQG203能夠?qū)崿F(xiàn)高效、快速止血，為抑制物陽性血友病患者帶來獲益�；诖搜芯拷Y(jié)果，2025年7月3日，NMPA批準(zhǔn)注射用重組人凝血因子Ⅶa用于凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物>5個Bethesda（BU）單位的成人及青少年（12歲以上）先天性血友病患者的出血治療。
TQG203的獲批有望終結(jié)進(jìn)口止血藥物的長期壟斷，降低用藥成本，為凝血功能障礙患者，尤其是血友病伴抑制物的患者，提供更具成本效益的治療新選擇。
此外，其獨創(chuàng)的凍干保護(hù)劑配方支持常溫保存，無需依賴?yán)滏溸\輸，為未來在非血友病相關(guān)出血場景中的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。結(jié)合其快速止血的特性，可進(jìn)一步探索其在創(chuàng)傷、手術(shù)等場景中的應(yīng)急止血潛力，為更多出血事件提供新的治療思路。
五、患者日常管理小貼士
對血友病患者而言，科學(xué)自我管理與創(chuàng)新藥物治療同等重要。以下是關(guān)鍵建議[7,8]：
· 預(yù)防性治療：規(guī)律輸注凝血因子維持基礎(chǔ)水平，減少自發(fā)性出血
· 避免創(chuàng)傷風(fēng)險：使用軟毛牙刷，選擇安全運動（游泳/散步），家居防護(hù)處理
· 識別急癥信號：突發(fā)劇痛、腫脹，頭痛伴嘔吐，咳血/黑便需立即就醫(yī)
· 關(guān)節(jié)保護(hù)：出血后關(guān)節(jié)需“RICE”原則
a.休息（Rest）：將手臂或腿用枕頭墊高休息，或者使用吊帶或繃帶；不要活動出血的關(guān)節(jié)或用它走路
b.冰敷（Ice）：用濕毛巾包捆冰袋敷在出血部位。敷五分鐘后，暫停至少十分鐘；要是關(guān)節(jié)仍然感覺發(fā)熱，應(yīng)保持交替間隔：敷五分鐘，停十分鐘。以減少疼痛，限制出血
c.壓迫（Compression）：可以用彈性繃帶或者彈性襪包扎關(guān)節(jié)。輕柔的壓力有助于限制出血和保護(hù)關(guān)節(jié)。對于肌肉出血。如果懷疑有神經(jīng)受損，應(yīng)慎重使用壓迫法
d.抬高（Elevation）：把出血部位抬至心臟高度以上，可減低出血部位血管的壓力，減緩出血
5.基因檢測與咨詢：有家族史者應(yīng)進(jìn)行攜帶者篩查，孕期可做產(chǎn)前診斷
隨著注射用重組人凝血因子Ⅶa（TQG203）的獲批，國內(nèi)抑制物陽性血友病患者迎來了更加經(jīng)濟(jì)可及的治療選擇，為血友病患者群體帶來更多希望與獲益。當(dāng)科技進(jìn)步與人文關(guān)懷交融，“玻璃人”自由生活的夢想正逐漸照進(jìn)現(xiàn)實。
參考文獻(xiàn)：
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7.世界血友病聯(lián)盟 (WFH) 指南第三版2020.
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10.EHA 2025. PHASE I AND III STUDY RESULTS OF RECOMBINANT HUMAN COAGULATION FACTOR VIIA (TQG203): PHARMACOKINETICS / PHARMACODYNAMICS , EFFICACY AND SAFETY OF TQG203 IN HEMOPHILIA PATIENTS WITH INHIBITORS. Zhang L.PS2254.
